Benzodiazepines drug profile
Benzodiazepine: Drogenprofil
Benzodiazepine werden in der Medizin verbreitet bei Angststörungen und Insomnie eingesetzt. Es handelt sich um synthetische Wirkstoffe, die meist als pharmazeutisch hergestellte Tabletten oder Kapseln sowie gelegentlich als Injektionslösungen vorliegen. Benzodiazepine wirken dämpfend auf das Zentralnervensystem (ZNS). Chlordiazepoxid (Librium®), die erste Substanz aus dieser Gruppe, wurde 1957 synthetisiert und 1961 in die Medizin eingeführt. Die Anwendung von Benzodiazepinen steht unter internationaler Kontrolle.
Chemie
Die vollständige Bezeichnung für das Benzodiazepin-Kerngerüst (CAS 12794-10-4) lautet nach der systematischen Nomenklatur (IUPAC) 2,3-Diaza-bicyclo[5.4.0]undeca-3,5,7,9,11-pentaen. Die verschiedenen Arzneimittel unterscheiden sich durch ihre Substituenten an diesem Grundgerüst.
Diazepam (Valium®, CAS 439-14-5) ist eines der bekanntesten Benzodiazepine. Seine vollständige systematische Bezeichnung nach IUPAC lautet 9-Chloro-2-methyl-6-phenyl-2,5-diaza-bicyclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3-on oder 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Molekülstruktur: Diazepam
Molekülformel: C16H13CIN2O
Molekulargewicht: 284.7
Physische Form
Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen (z.B. Diazepam, Lorazepam, Midazolam), Zäpfchen.
Pharmakologie
Bei den Benzodiazepinen handelt es sich um eine Gruppe zentral dämpfender Wirkstoffe, die Beruhigung (Anxiolyse), Müdigkeit und Schlaf auslösen. Die Wirkung der Benzodiazepine beruht auf einer erleichterten Bindung des hemmenden Neurotransmitters GABA an verschiedenen Gabarezeptoren überall im ZNS. Da Benzodiazepine im Vergleich zu älteren Arzneimitteln (z. B. Barbituraten) eine geringere Tendenz haben, potenziell tödliche ZNS-Depression hervorzurufen, werden sie in der Medizin verbreitet zur Behandlung von Angststörungen (Anxiolyse), Schlafstörungen (als Sedativum/Hypnotikum) und weiteren psychischen Erkrankungen wie Panikattacken und Panikstörungen eingesetzt. Zwischen Anxiolytika und Hypnotika gibt es keine scharfe Grenze, denn die meisten Anxiolytika wirken schlaffördernd, wenn sie am Abend eingenommen werden, und die meisten Hypnotika sedieren, wenn sie tagsüber eingenommen werden.
Die einzelnen Benzodiazepine unterscheiden sich bezüglich der Geschwindigkeit ihrer Verstoffwechselung zu pharmakologisch wirksamen Formen und insbesondere auch bezüglich ihrer Halbwertszeiten (siehe Tabelle 1): Die Halbwertszeit liegt bei kurz wirksamen Mitteln (z. B. Midazolam) unter 24 Stunden, bei mittellang wirksamen (z. B. Nitrazepam) über 24 Stunden, während lang wirksame Benzodiazepine Halbwertszeiten über 48 Stunden aufweisen. Die Halbwertszeit unterliegt individuellen Schwankungen. Bei älteren Menschen dauert die Elimination in der Regel deutlich länger, und für diese Patientengruppe besteht daher ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen wie Benommenheit, Ataxie (Gangunsicherheit), geistige Verwirrtheit, eingeschränktes Urteilsvermögen und anterograde Amnesie. Bei Älteren besteht zudem ein signifikant erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse wie Stürze, Verschlechterung der kognitiven Funktionen und Fahruntüchtigkeit. Letzteres ist allerdings nicht nur bei älteren Menschen der Fall. Die europäischen Prävalenzstudien zeigen, dass Benzodiazepine gemeinsam mit Cannabis die am häufigsten bei Teilnehmern am fahrenden Verkehr nachgewiesene Gruppe psychoaktiver Substanzen (außer Alkohol) sind. Experimentelle Studien zeigen, dass diese Substanzen die Fahrtüchtigkeit herabsetzen und bei gleichzeitigem Alkoholkonsum das Risiko signifikant ansteigt, in einen Verkehrsunfall verwickelt zu werden oder einen solchen zu verursachen.
Eine Benzodiazepin-Intoxikation kann eine Enthemmung verursachen, die unter Umständen mit feindseligem oder aggressivem Verhalten einhergeht. Diese Wirkung tritt vermutlich am häufigsten auf, wenn Benzodiazepine gemeinsam mit Alkohol eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Aufnahme von Benzodiazepinen und Alkohol ist zudem das Risiko tödlicher Überdosierungen erhöht, da beide Substanzen zentral dämpfend wirken. Ähnliche tödlich verlaufende Interaktionen können auftreten, wenn im Rahmen einer Mehrfachdrogenabhängigkeit Opiate und Benzodiazepine gemeinsam angewendet werden. Bei problematischem Drogengebrauch werden Benzodiazepine in nicht wenigen Fällen in hoher Dosis geschluckt, „geschnupft“ oder injiziert, um die euphorisierende Wirkung der Opiate zu steigern oder die unangenehmen Wirkungen der Psychostimulantien zu vermindern. Der EBDD-Jahresbericht über den Stand der Drogenproblematik in Europa hebt in diesem Zusammenhang hervor, dass der gleichzeitige Gebrauch von Benzodiazepinen und Opiaten einen wesentlichen Risikofaktor in Bezug auf drogenbedingte Todesfälle darstellt. Neben dem erhöhten Risiko für tödliche Überdosierungen treten bei Injektion der Substanzen auch die üblichen injektionsspezifischen Erkrankungen wie Gewebeschädigungen, Gangrän und die Übertragung von HIV oder Hepatitis C auf.
Es besteht zudem das Risiko für die Entwicklung von Kreuzabhängigkeiten der Benzodiazepine. In der Medizin sollten Benzodiazepine daher nur zur kurzfristigen Behandlung von Angststörungen oder Schlafstörungen verwendet werden, die wirklich schwerwiegend und beeinträchtigend sind, denn Toleranz und Abhängigkeit können sich bereits einige Wochen nach dem Beginn der Einnahme ausbilden. Entzugserscheinungen können wie beim Alkoholsyndrom in schwere und leichte Symptome eingeteilt werden. Leichte Symptome sind nach dieser Einteilung Angst, Schlaflosigkeit und Alpträume, schwere Symptome Wahrnehmungsstörungen, Psychosen, Hyperpyrexie und lebensbedrohliche Krampfanfälle.
Tabelle 1: Benzodiazepine unter internationaler Kontrolle
| Name | Wirkungsdauer | Bekanntester Handelsname | CAS Nr. |
|
Sedative/Hypnotika |
|||
| Brotizolam | Kurz | Lendormin® | 57801-81-7 |
| Estazolam | Mittellang | Pro-Som® | 29975-16-4 |
| Flunitrazepam | Kurz/Mittellang | Rohypnol® | 1622-62-4 |
| Flurazepam | Lang | Dalmane® | 17617-23-1 |
| Haloxazolam | Lang | Somelin® | 59128-97-1 |
| Loprazolam | Mittellang | Dormonoct ® | 61197-73-7 |
| Lormetazepam | Kurz | Noctamid® | 848-75-9 |
| Midazolam | Kurz | Versed® | 59467-70-8 |
| Nimetazepam | Lang | Erinin® | 2011-67-8 |
| Nitrazepam | Mittellang | Mogadon® | 146-22-5 |
| Temazepam | Kurz | Normison® | 846-50-4 |
| Triazolam | Kurz | Halcion® | 28911-01-5 |
|
Anxiolytika |
|||
| Alprazolam | Kurz | Xanax® | 20981-97-7 |
| Bromazepam | Lang | Lexotan® | 1812-30-2 |
| Camazepam | Albego® | 36104-80-2 | |
| Chlordiazepoxide | Lang | Librium® | 438-41-5 |
| Clobazam | Lang | Frisium® | 22316-47-8 |
| Clonazepam | Mittellang | Rivotril® | 1622-61-3 |
| Clorazepate | Lang | Tranxene® | 57109-90-7 |
| Clotiazepam | Kurz | Trecalmo® | 33671-46-7 |
| Cloxazolam | Lang | Sepazon® | 24166-13-0 |
| Delorazepam | Lang | En® | 2894-67-9 |
| Diazepam | Lang | Valium® | 439-14-5 |
| Ethyl oflazepate | Lang | Meilax® | 29177-84-2 |
| Fludiazepam | Short | Erispan® | 3900-31-00 |
| Halazepam | Lang | Pacinone® | 23092-17-3 |
| Ketazolam | Lang | Anseren® | 27223-49-1 |
| Lorazepam | Kurz/Mittellang | Ativan® | 846-49-1 |
| Medazepam | Lang | Nobrium® | 2898-12-6 |
| Nordazepam | Lang | Stilny® | 1088-11-5 |
| Oxazepam | Short | Serax® | 604-75-1 |
| Oxazolam | Lang | Tranquit® | 27167-30-2 |
| Pinazepam | Lang | Domar® | 52463-83-9 |
| Prazepam | Lang | Centrax® | 2955-38-6 |
| Tetrazepam | Short | Clinoxan® | 10379-14-3 |
Benzodiazepine, sexuelle Übergriffe und sonstige Kriminalität
Unter den Benzodiazepinen wird Flunitrazepam (Rohypnol®) in Medienberichten am häufigsten im Zusammenhang mit sexuellen Übergriffen unter Einsatz von Drogen genannt (häufig als „Date rape“ bezeichnet). Forensisch-toxikologische Untersuchungen zeigen jedoch, dass nur bei einer sehr geringen Anzahl solcher Übergriffe tatsächlich Flunitrazepam im Spiel ist. Aus verschiedenen im xten Studien geht hervor, dass Alkohol und andere Benzodiazepine in diesem Zusammenhang vermutlich ein unterschätztes Problem darstellen. In anderen Arbeiten wurde der heimliche Gebrauch von Benzodiazepinen auch als begünstigender Faktor für Diebstähle identifiziert. Forensische Analysen können zwar nicht eindeutig zwischen dem absichtlich heimlichen Präparieren von Getränken („Drink spiking“) und der willentlichen bzw. verordneten Einnahme von Benzodiazepinen differenzieren, bestimmte Arten der Haaranalyse können jedoch zwischen der regelmäßigen, langfristigen Anwendung und einer einzelnen Aufnahme unterscheiden.
Synthese
Benzodiazepine werden von der pharmazeutischen und chemischen Industrie (häufig nach patentierten Verfahren) hergestellt. Die überwiegende Menge der Benzodiazepine wird pharmazeutisch hergestellt, es gibt jedoch auch Webseiten im Internet, die verschiedene Wege zur Synthese von Diazepam aus den Vorstufen 5-Chlor-N-methyl-Isatosäure-Anhydrid and 2-Amino-5-Chlorbenzophenon beschreiben.
Anwendung
Benzodiazepine werden meist in Form von Tabletten eingenommen, können aber auch für medizinische wie nichtmedizinische Anwendungen injiziert werden. Daneben liegen einige Berichte über einen intranasalen Missbrauch (Schnupfen) vor.
Andere Namen
Zahlreiche Synonyme und Markenbezeichnungen existieren für die 35 Benzodiazepine, die unter internationaler Kontrolle stehen. Bei der ursprünglichen Markteinführung erhielten die Benzodiazepine die irreführende Bezeichnung „Minor tranquilisers“ (Tranquillantien, Sedativa), um sie von den zur Behandlung von Psychosen verwendeten „Major tranquilisers“ (Neuroleptika) abzugrenzen.
Drogenkonsumenten sprechen von Benzos, Bennies, Dias (Diazepam), Flunies (Flunitrazepam), Ropies (Rohypnol®), Roschs (Roche®), im Englischen auch Blues/Blueys, Tranx, Mother’s little helpers, Duck eggs (Temazepam), Roofies (Rohypnol®) oder V’s.
Analyse
Die meisten Benzodiazepine (einschließlich Diazepam) reagieren mit einer orangen Verfärbung, wenn sie mit Formaldehyd und konzentrierter Schwefelsäure gemischt und eine Minute lang auf 100 °C erhitzt werden (eine Variante des Marquis-Tests, bei der zusätzlich Hitze angewendet wird). Flunitrazepam ergibt eine rosa Verfärbung. Im Zimmerman-Test reagieren die Benzodiazepine mit tiefrot-violetter Verfärbung oder Rosafärbung. Das Massenspektrum von Diazepam zeigt einen Hauptionenpeak bei m/z = 256 sowie weitere Peaks bei 283, 284, 285, 257, 255, 258 und 286. Die wichtigsten Ionen von Temazepam (Molekulargewicht 300,7) finden sich bei 271, 273, 300 und 272, die für Flunitrazepam (Molekulargewicht 313,28) bei 285, 312, 313 und 286. Mit der Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GS-MS) liegt die Nachweisgrenze für Diazepam im Blut bei 0,2 20 µg/l. Mit der Hochleistungsflüssigchromatographie/Massenspektrometrie (HPLC-MS) können ab 2 µg/l in Serum oder Urin nachgewiesen werden.
Therapeutische Spiegel liegen typischerweise bei 0,1 1,0 mg/l, toxische Wirkungen treten bei Konzentrationen über 1,5 mg/l auf. Todesfälle sind ab 5 mg/l möglich (allerdings bei Einzelsubstanzgebrauch sehr selten).
Kontrollstatus
Dreiunddreißig Benzodiazepine wurden 1984 in Liste IV gemäß der UN Konvention über psychotrope Substanzen von 1971 aufgenommen (Tabelle 1). Midazolam (1990) und Brotizolam (1995) kamen noch nachträglich hinzu und Flunitrazepam (CAS 1622-62-4) wurde 1995 von Liste IV nach Liste III übertragen, nachdem die Internationale Drogenkontrollbehörde (International Narcotics Control Board, INCB) festgestellt hatte, dass es eines der am häufigsten missbrauchten Benzodiazepine und auf dem illegalen Markt weit verbreitet ist.
Phenazepam (Fenazepam) (CAS 51753-57-2), das in einigen Ländern außerhalb Europas medizinisch eingesetzt wird, ist nicht in den Listen der UN Konvention über psychotrope Substanzen von 1971 enthalten.
Verfügbarkeit pharmazeutischer Benzodiazepine
Nach einem Bericht der INCB belief sich die legale Gesamtproduktion an Benzodiazepinen 2006 weltweit auf mindestens 180 Tonnen; davon entfielen 56 Tonnen auf Diazepam. Führende Herstellungsländer zwischen 1997 und 2006 waren Italien (32 %), Indien (19 %), China (11 %) und Deutschland (10 %).
Publications
Quellen
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